大家都在用什么配资平台 诺贝尔医学奖出炉！很冷门，但和我们每个人息息相关
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网《CC情报局》丨从小蠕虫中获得了大突破
作者丨陈列平 网《CC情报局》特约撰稿员 免疫学博士
编辑丨宋东泽 白金娜
核心提要：
1. 10月7日，2024 年诺贝尔生理学或医学奖被授予一项冷门研究：miRNA（小分子核糖核酸）的发现者麻省大学医学院自然科学教授维克多・安布罗斯（Victor Ambros）和波士顿哈佛医学院的遗传学教授加里·鲁夫昆（Gary Ruvkun）。以表彰他们“发现mRNA及其在转录后基因调控中的作用”。他们的发现有助于解释地球上复杂的生命是如何出现的，以及人体是如何由各种不同的组织构成的。
2. 20 世纪 80 年代末， Ambros 和 Ruvkun 在博士后研究员期间研究了一种不起眼的 1 毫米长的蛔虫，并在随后的研究中发现了一种由以前未知的 RNA 类型 microRNA 介导的基因调控新原理。 最初，科学界对研究结果几乎保持沉默。 但是在2001年10月，主流学界终于意识到了这项研究的重要性。 随后的几年里，Ambros 和Ruvkun的研究开辟了一片全新而广阔的领域。
3. Ambros 和 Ruvkun 在小型蠕虫秀丽隐杆线虫中取得的开创性发现，揭示了基因调控的新维度，对所有复杂的生命形式都至关重要。 近年来，miRNA已成为包括心衰在内多种疾病的极具前景的治疗靶点。 在心脏病理学中，miRNA表达和功能失调与不良结局和心衰进展有关。 自2005年以来，我国已有五个与RNA有关的国家重大项目。从生物学机理上来说，miRNA有成为肿瘤标志物的优势。
miRNA（小分子核糖核酸）是什么？它为何会赢得2024年诺贝尔奖？
今年的诺贝尔生理学或医学奖不出所料，斯德哥尔摩卡罗林斯卡医学院（Karolinska Institutet/KI）的评委们，像往年一样，将这个众所瞩目的奖颁给了一个冷门研究：miRNA（小分子核糖核酸）的发现者， 麻省大学医学院自然科学教授 维克托·安布罗斯（ Victor Ambros）和波士顿哈佛医学院的遗传学教授，加里·鲁夫昆（Gary Ruvkun）。 以表彰他们“发现mRNA及其在转录后基因调控中的作用”。
他们的发现有助于解释地球上复杂的生命是如何出现的，以及人体是如何由各种不同的组织构成的。 MicroRNA 影响着基因（生命指令）在生物体（包括我们人类）内部的控制方式。
▎ Victor Ambros教授，1979年从美国麻省理工学院获得博士学位，1979-1985年在麻省理工学院做博士后。 目前是美国麻省大学医学院的自然科学教授。 他因在哈佛大学进行了这项研究并因此获得诺贝尔医学奖。 Gary Ruvkun，1982年从美国哈佛大学获得博士学位，他于1985年成为麻省总医院和哈佛医学院的PI，目前是遗传学教授。
2024年的诺贝尔奖单项奖金为1100万瑞典克朗，与2023年持平，合人民币744.117万元。
miRNA（小分子核糖核酸），又称微RNA（微核糖核酸），是真核生物中广泛存在的一种长约21到23个核苷酸的RNA分子，可调节其他基因的表达。 自1993年发现miRNA以来，微 RNA领域的进展和发现颠覆了科学界对基因调控的认识。从胚胎发育开始，到细胞凋亡，乃至肿瘤生长，miRNA在一系列生理和病理过程中发挥着重要的作用，各种遗传、代谢、传染病和肿瘤相关的miRNA为科学家进行病理研究提供了新的角度，可能成为可靠的疾病生物标志物。 如果基因调 控出现问题，就会导致严重的疾病，如癌症、糖尿病或自身免疫。 因此，了解基因活动的调控，几十年来一直是一个重要的目标。
微小RNA的异常调控可能导致癌症和一些疾病，包括先天性听力损失和骨骼疾病。 一个严重的例子是 DICER1 综合征，它会导致多种组织癌症，是由影响微小 RNA 的突变引起的。
科学家们也正积极地通过改变miRNA的功能、研发新的体内递送方法，寻求对疾病干预治疗的手段。
20世纪60年代，人们发现一种被称为转录因子的特殊蛋白质可以与 DNA 中的特定区域结合，并通过决定产生哪些 mRNA 来控制遗传信息的流动。从那时起，人们已经鉴定出数千种转录因子，长期以来人们认为基因调控的主要原理已经得到解决。
然而，1993 年，今年的两位诺贝尔奖得主发表了意想不到的发现，描述了一种新的基因调控水平，这种水平被证明具有非常重要的意义，并且在整个进化过程中都得到了保留。
Victor Ambros 和 Gary Ruvkun 博士对不同细胞类型的发育方式很感兴趣。他们发现了 microRNA，这是一类在基因调控中起关键作用的新型微小 RNA 分子。
他们的突破性发现揭示了一种全新的基因调控原理，事实证明，这种原理对包括人类在内的多细胞生物至关重要。现在已知人类基因组编码了超过一千个 microRNA。他们的惊人发现揭示了基因调控的一个全新维度。
这也是他们获得2024年的诺贝尔医学奖的原因。
去年，该奖项授予了卡塔琳·卡里科 (Katalin Karikó) 和德鲁·魏斯曼 (Drew Weissman)，以表彰他们在 MRNA 疫苗方面的工作，该疫苗是遏制 Covid-19 传播的关键工具。
▎ Ambros教授、Ruvkun教授、以及另一位英国学者David C. Baulcombe教授曾因发现“调控基因功能的微小RNA”，获得了2008年的拉斯克临床医学研究奖。
对小蠕虫的研究带来了重大突破：miRNA的发现与命名
20 世纪 80 年代末，Victor Ambros 和 Gary Ruvkun 是Robert Horvitz实验室的博士后研究员。（Horvitz教授与Sydney Brenner、John Sulston共同获得了 2002 年的诺贝尔奖。）
在 Horvitz 的实验室中，他们研究了一种相对不起眼的 1 毫米长的蛔虫，秀丽隐杆线虫。
尽管体型很小，秀丽隐杆线虫却拥有许多特殊的细胞类型，例如神经细胞和肌肉细胞，这些细胞在更大、更复杂的动物中也存在，这使它成为研究多细胞生物组织如何发育和成熟的有用模型。
Ambros 和 Ruvkun 对控制不同遗传程序激活时间的基因很感兴趣，这些基因可确保各种细胞类型在正确的时间发育。他们研究了两种突变的蠕虫菌株 lin-4 和 lin-14，这两种菌株在发育过程中表现出遗传程序激活时间的缺陷。他们想要识别出突变的基因并了解其功能。Ambros 此前曾证明 lin-4 基因似乎是 lin-14 基因的负调节因子。然而，lin-14 活性是如何被阻断的尚不清楚。Ambros 和 Ruvkun 对这些突变体及其潜在关系很感兴趣，并着手解决这些谜团。
博士后研究结束后， Ambros 在哈佛大学新成立的实验室中分析了 lin-4 突变体。系统地进行基因图谱绘制使该基因得以克隆，并获得了意想不到的发现。lin-4 基因产生了一种异常短的 RNA 分子，该分子缺乏蛋白质生产代码。这些令人惊讶的结果表明，来自 lin-4 的这种小 RNA 负责抑制 lin-14。这可能是如何起作用的？
与此同时， Ruvkun 在麻省总医院和哈佛医学院新成立的实验室中研究了 lin-14 基因的调控。与当时已知的基因调控功能不同， Ruvkun 表明，lin-4 不会抑制 lin-14 的 mRNA 生成。这种调控似乎发生在基因表达过程的后期，通过停止蛋白质生成来实现。
实验还揭示了 lin-14 mRNA 中有一个片段是 lin-4 抑制 lin-14 mRNA 所必需的。他们比较了各自的发现，并取得了突破性发现。短 lin-4 序列与 lin-14 mRNA 关键片段中的互补序列相匹配。Ambros 和 Ruvkun 进行了进一步的实验，表明 lin-4 microRNA 通过与其 mRNA 中的互补序列结合来关闭 lin-14，从而阻止 lin-14 蛋白质的产生。
一种由以前未知的 RNA 类型 microRNA 介导的基因调控新原理被发现了！
该研究结果于 1993 年以两篇文章的形式发表在《细胞》杂志上。
这种基因并不编码蛋白，而是表达一种长度为22nt的小RNA，并且这种小RNA可以抑制一种核蛋白LIN-14基因的表达从而调节线虫的发育。
他们推测这种抑制的机制在于lin-4能够与LIN-14 mRNA的3’ UTR区域上独特的重复区域相互补。发生在线虫第一幼虫期末尾的这种抑制作用，将启动线虫从第一幼虫期向第二幼虫期的发育转变，因此这种小RNA又被称为“小分子时序RNA（small temporal RNA，stRNA）”。
最初，科学界对发表的研究结果几乎保持了沉默。
尽管研究结果很有趣，但这种不寻常的基因调控机制被认为是线虫的特殊之处，可能与人类和其他更复杂的动物无关。
这种看法在 2000 年发生了改变，当时 Ruvkun 研究小组发表了他们发现的另一种由 let-7 基因编码的 microRNA。与 lin-4 不同，let-7 基因高度保守，存在于整个动物界。这篇文章引起了人们的极大兴趣，在随后的几年里，人们发现了数百种不同的 microRNA。今天，我们知道人类有超过 1000 种不同 microRNA 的基因，并且 microRNA 的基因调控在多细胞生物中是普遍存在的。
在2001年10月，Thomas Tuschl、David Bartel和Victor Ambros三人分别领导的三个研究组在《science》杂志同期发文，将这种小RNA命名为microRNA，简称miRNA。
这一次，主流学界终于意识到了这项研究的重要性。
随后的几年里，成千上万的miRNA在各种物种（包括人类、小鼠、大鼠、果蝇、斑马鱼、拟南芥、水稻等动植物的几乎所有类群）中被发现，开辟了一片全新而广阔的科学研究领域。
参与几乎所有生理病理过程的miRNA
微RNA基因调控机制最早由 Ambros 和 Ruvkun 博士发现，这一机制使得越来越复杂的生物得以进化。
我们从基因研究中得知，没有微RNA，细胞和组织就无法正常发育。微RNA的异常调控可能导致癌症，人类已发现编码微RNA的基因发生突变，导致先天性听力丧失、眼部和骨骼疾病等疾病。微RNA生成所需的一种蛋白质发生突变会导致 DICER1 综合征，这是一种罕见但严重的综合征，与各种器官和组织的癌症有关。
Ambros 和 Ruvkun 在小型蠕虫秀丽隐杆线虫中取得的开创性发现是出乎意料的，并揭示了基因调控的新维度，这对所有复杂的生命形式都至关重要。
近年来，miRNA已成为包括心衰在内多种疾病的极具前景的治疗靶点。在心脏病理学中，miRNA表达和功能失调与不良结局和心衰进展有关。
自2005年以来，我国已有五个与RNA有关的国家重大项目。我国科学家在肿瘤、心血管病等领域，也已取得一些好的成绩。世界各国已有多种核酸技术进入生物产业，过百种的各类核酸药物进入临床试验。
从生物学机理上来说，miRNA有成为肿瘤标志物的优势。 它是肿瘤细胞主动分泌的，随着肿瘤细胞的生成、凋零，miRNA的表达量一直在变化，所以每种miRNA的表达量代表了在某一刻人类体内健康或者疾病的信息。MiRXES在人体这2000多种miRNA中，他们找出了与胃癌高度相关的12种miRNA，当人体中出现胃癌细胞时，这12种miRNA在血液中的浓度会出现异常。
